Record d’extension de durée de vie établi dans des cellules de levure à l’aide d’un oscillateur génétique synthétique

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Une équipe de scientifiques de l’Université de Californie à San Diego (UCSD) a recâblé génétiquement le circuit qui contrôle le vieillissement cellulaire chez la levure. À partir de son rôle normal fonctionnant comme un interrupteur à bascule, ils ont conçu une boucle de rétroaction négative pour bloquer le processus de vieillissement cellulaire. Le circuit recâblé fonctionne comme un dispositif semblable à une horloge, appelé oscillateur génétique, qui amène la cellule à basculer périodiquement entre deux états « vieillis » préjudiciables, évitant ainsi un engagement prolongé dans l’un ou l’autre et ralentissant ainsi la dégénérescence de la cellule. Leur approche a considérablement prolongé la durée de vie cellulaire, établissant un nouveau record de prolongation de la vie grâce à des interventions génétiques et chimiques.

Les résultats représentent un exemple de validation de principe de l’utilisation de la biologie synthétique pour reprogrammer le processus de vieillissement cellulaire. Étant donné que les voies sous-jacentes du vieillissement sont conservées, les résultats pourraient un jour permettre la conception de circuits génétiques synthétiques favorisant la longévité dans des organismes plus complexes.

"C'est la première fois que des principes de biologie synthétique et d'ingénierie guidés par ordinateur sont utilisés pour repenser rationnellement les circuits génétiques et reprogrammer le processus de vieillissement afin de promouvoir efficacement la longévité", a déclaré Nan Hao, PhD, du département de biologie moléculaire de l'École des sciences biologiques, et co-directeur de l'Institut de biologie synthétique de l'UC San Diego.

Hao est l'auteur principal de l'étude publiée par le groupe dans Science, intitulée « Ingénierie de la longévité : conception d'un oscillateur génétique synthétique pour ralentir le vieillissement cellulaire », dans laquelle ils ont conclu : « Nos résultats établissent un lien entre l'architecture du réseau génétique et la longévité cellulaire qui pourrait conduire à des circuits génétiques conçus de manière rationnelle qui ralentissent le vieillissement.

La durée de vie humaine est liée au vieillissement de nos cellules individuelles, et le vieillissement cellulaire est un processus biologique fondamental et complexe et est à l’origine de nombreuses maladies. Les cellules, notamment celles des levures, des plantes, des animaux et des humains, contiennent toutes des circuits de régulation génétique responsables de nombreuses fonctions physiologiques, dont le vieillissement. "Ces circuits génétiques peuvent fonctionner comme nos circuits électriques domestiques qui contrôlent des appareils tels que des appareils électroménagers et des automobiles", a déclaré Hao.

Cependant, le groupe de l'UC San Diego avait déjà découvert que, sous le contrôle d'un circuit central de régulation des gènes, les cellules ne vieillissent pas nécessairement de la même manière. Il y a plusieurs années, l’équipe de recherche a commencé à étudier les mécanismes à l’origine du vieillissement cellulaire. En utilisant la levure Saccharomyces cerevisiae comme modèle pour le vieillissement des cellules humaines, ils ont découvert que les cellules suivent une cascade de changements moléculaires tout au long de leur vie jusqu'à ce qu'elles finissent par dégénérer et mourir. Mais les scientifiques ont remarqué que les cellules du même matériel génétique et au sein du même environnement peuvent suivre des voies de vieillissement distinctes. Environ la moitié des cellules vieillissent en raison d’un déclin progressif de la stabilité de l’ADN, où l’information génétique est stockée. L’autre moitié vieillit selon un chemin lié au déclin des mitochondries, les unités de production d’énergie des cellules.

Après avoir identifié deux directions distinctes suivies par les cellules au cours du vieillissement, les chercheurs ont manipulé génétiquement ces processus pour prolonger la durée de vie des cellules. Pour leurs travaux récemment rapportés, l'équipe a étendu ses recherches en utilisant la biologie synthétique pour concevoir un oscillateur génétique synthétique qui empêche les cellules d'atteindre leurs niveaux normaux de détérioration associés au vieillissement.

Imaginez une voiture qui vieillit soit à mesure que le moteur se détériore, soit à mesure que la transmission s'use, mais pas les deux en même temps. L’équipe de l’UC San Diego a imaginé un « processus de vieillissement intelligent » qui prolonge la longévité cellulaire en cyclant la détérioration d’un mécanisme de vieillissement à un autre.

Comme le font souvent les ingénieurs électriciens, les chercheurs ont d’abord utilisé des simulations informatiques du fonctionnement du circuit vieillissant du cœur. Cela les a aidés à concevoir et à tester des idées avant de construire ou de modifier le circuit dans la cellule. Cette approche présente l’avantage d’économiser du temps et des ressources pour identifier des stratégies efficaces de prolongation de la longévité, par rapport aux stratégies génétiques plus traditionnelles.